Одной из изюминок сериала является дочь Гомера и Мардж очаровательная Лиза Мари Симпсон. Будучи восьмилетней девочкой, она очень разностороння и крайне умная представительница семьи. Ее уровень IQ составляет 159. Рассудительная, сдержанная, талантливая, трудолюбивая и немного скучноватая.
Одета Лиза в красное платьице с зубчиками снизу, а также носит красненькие босоножки и белые бусы (как и Мардж). Самая характерная черта — зубчатая прическа, которая, как и у Барта сливается по цвету с кожей. В церковь ходит в розовом платье и шляпке, а спит в смешной светло-голубой сорочке.
Интеллект Лизы это и подарок, и наказание. Из-за этого она не может найти общий язык со своими сверстниками, у нее почти нет друзей, да и в семье ей не с кем поговорить. Однако ее авторитет имеет влияние даже за пределами семейного круга,— к ней прислушиваются многие жители Спрингфилда.
Лиза очень увлекается искусством. Она хорошо владеет саксофоном, который является достаточно сложным в освоении инструментом. Предпочитает джаз. Лиза играет еще на гитаре, аккордеоне, пианино и некоторых других инструментах. Иногда пишет стихи, а также написала роман «Они обещали мне пони».
Лиза очень похожа на мать. Как и Мардж она активистка, борется за права животных, всегда проявляет политкорректность, яростная вегетарианка и буддистка. Но в ней также отражаются и детские черты характера: привязана к своей кукле Стейси Малибу, которую Барт все время похищает, дабы насолить сестре; любит смотреть мультик «Itchy & Scratchy» с братом; и имеет воображаемую подругу Рэйчел Коэн.
Характер Лизы прогрессирует с выходом каждого нового сезона. Если поначалу она немного ленива, смотрит телевизор и катается на скейте, то со временем ее личность становится все более многогранной и сложной. Но наряду с усердием и трудолюбием развиваются завистливость и перфекционизм.
Больше всех в семье Лиза любит свою маму. Ведь только с ней она может говорить по душам и делиться своими секретами. Гомер ее не может понять, но старается, что видит и одобряет дочь. Барта и Мэгги Лиза также любит, но иногда считает за соперников, а Барта в некоторые мгновения вообще ненавидит. Например, когда он обезглавливает ее кукол.
Аудитория поклонников Лизы также очень своеобразна. Данный персонаж олицетворяет философскую и нравственную часть «Симпсонов». И если зрители первоначально полюбили шоу за юмор и сатиру, то сейчас многие открывают для себя иную сторону сериала, более нравственную и философскую. И по большей части подобная тенденция возникает благодаря появлению Лизы Симпсон.